L'apparition d'une protocellule n'a jamais été observée en nature.
Cependant, plusieurs théories expliquent leur apparition :
La théorie du monde de l'ARN : selon cette théorie, une molécule d'ARN aurait spontanément été créée, lui permettant de s'auto-répliquer. Éventuellement, elle aurait trouvée une couche de lipides et ainsi se serait formée la première cellule.
La théorie selon laquelle les protocellules se seraient formées de bicouches de lipides sphériques qui auraient intégrées d'autres substances.
La théorie selon laquelle les protocellules se seraient d'abords formées dans des petites poches au sein de roches poreuses, possiblement proche de cheminées hydrothermales.
Certaines expériences ont aussi été tentées pour former des protocellules ou des substances nécessaires à la vie. La plus célèbre d'entre elles, l'expérience de Urey-Miller, a même réussi à synthétiser la plupart des acides aminés nécessaires à la vie.
Cependant, sans preuves concrètes, le méchanisme spécifique d'apparition des protocellules demeurera inconnu.
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